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30.09.2019

Was Legionellen so gefährlich macht

Bakterien der Art Legionella pneumophilia, Verursacher der Legionärskrankheit, setzen Hunderte EnzymeEnzyme
Das sind (für den Stoffwechsel aller Lebewesen) unentbehrliche Eiweißkörper, die als Biokatalysatoren biochemische Vorgänge ermöglichen, sie beschleunigen und in eine gewünschte Richtung ablaufen lassen, ohne selbst dabei verändert zu werden. Es gibt eine große Anzahl verschiedener Enzyme, jedes ist für einen bestimmten Vorgang zuständig. Enzyme funktionieren nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip, das heißt jedes Enzym hat eine spezielle Eiweißstruktur, die es befähigt, den Stoff, dessen Reaktion es steuern soll, gezielt zu erkennen (Substratspezifität). So sind im Organismus gleichzeitig eine Vielfalt von unterschiedlichen Stoffwechselvorgängen möglich. 
frei, um zelluläre Prozesse zu kontrollieren und das ImmunsystemImmunsystem
Das körpereigene Abwehrsystem besteht aus drei Funktionskreisen:
(1) Knochenmark als Bildungsort für Immunzellen.
(2) Verschiedene zentrale Immunorgane wie Thymus (Prägung von T-Lymphozyten) und darmnahe Lymphorgane (für die Prägung von B-Lymphozyten).
(3) Sekundäre Lymphorgane wie Milz, Lymphknoten und Mandeln (Tonsillen).
Man unterscheidet die so genannte humorale Abwehr (über die Körperflüssigkeiten mit darin enthaltenen Antikörpern und Faktoren aus dem so genannten Komplementsystem) und die zellvermittelte Abwehr (mit B- und T-Zellen, Makrophagen, Antigen-präsentierenden Zellen, Granulozyten u.a.).
zu unterlaufen. Biochemiker der Goethe-Universität haben jetzt im Detail herausgefunden, wie eines dieser regulatorischen Enzyme andere gefährliche Virulenzfaktoren in Schach hält.

Die Legionärskrankheit ist in den vergangen zwei Jahrzehnten gehäuft aufgetreten. Der natürliche Lebensraum von Legionellen sind eigentlich Frischwasserbiotope, wo sie sich hauptsächlich in Einzellern (Amöben) vermehren. Darüber hinaus können Legionellen aber auch Wasserbehälter oder Leitungen besiedeln und sich zum Beispiel über schlecht gewartete Klimaanlagen mit Rückkühlwerken verbreiten. Die Infektion geschieht dann über kontaminierte Aerosole, die in die Luft gelangen (wie zum Beispiel beim Duschen in einem selten benutzten Hotel). Die Erreger verursachen unter anderem Lungenentzündungen, die bei älteren und immungeschwächten Patienten oft tödlich verlaufen.

Was Legionellen so gefährlich macht, ist ihre Fähigkeit, sich in den Fresszellen des Immunsystems zu vermehren, indem sie Virulenzfaktoren absondern. Manche dieser Faktoren – die Enzyme der sogenannten SidE-Familie – sind so giftig, dass sie ohne Kontrolle ihre Wirtszellen sofort umbringen würden. Legionellen brauchen die Wirtszellen jedoch, um sich zu vermehren, und so haben sie einen ausgeklügelten Mechanismus entwickelt, um die Aktivität der SidE-Enzyme genau zu dosieren. Wie das funktioniert, berichten Wissenschaftler der Goethe-Universität und aus Grenoble nun in der Fachzeitschrift Nature (Online-Vorabveröffentlichung am 22.07.2019).

Sie zeigten, dass der ebenfalls von Legionellen ausgeschüttete Reglator SidJ als Gegenspieler von SidE-Enzymen funktioniert und so eine exakte Kontrolle der SidE-Aktivität gewährleistet. Der SidJ-Regulator ist eine Glutamylase, d.h. er verfügt über eine seltene Enzymaktivität, mit der Aminosäure-Glutamate zu Ketten verknüpft werden können. In diesem Fall greift SidJ das zentrale Glutamat von SidE-Enzymen an und hemmt so deren Aktivität. Bislang ist nur wenig über Glutamylasen bekannt – umso überraschter waren die Wissenschaftler, als sie entdeckten, dass ausgerechnet dieser Enzymtyp wichtig für das koordinierte Zusammenspiel der Virulenzfaktoren von Legionellen ist.

„Dies ist ein typisches Beispiel dafür, wie unvorhersehbare Ergebnisse die Forschung vorantreiben. Solche Entdeckungen sind es, die die Wissenschaft zu einem so faszinierenden und spannenden Beruf machen“, so Prof. Ivan Dikic vom Institut für Biochemie II und dem Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften der Goethe-Universität. Ein molekulares Verständnis der komplexen Welt bakterieller Infektionen könne man seiner Ansicht nach nur in interdisziplinären Teams erlangen, indem Methoden der modernen Biochemie, Proteomik sowie Techniken der Zell- und Strukturbiologie kombiniert werden.

Die Forscher fanden auch heraus, wie SidJ in Wirtszellen aktiviert wird: Das Enzym benötigt das Calcium-bindende Protein Calmodulin, welches in den Zellen von Säugetieren vorhanden ist. Bei der Aufklärung der Struktur des Calmodulin-SidJ Komplexes spielte die Kryo-Elektronenmikroskopie eine wesentliche Rolle. „Die Anheftung von Glutamatresten zur Regulation von Proteinen ist bislang viel zu wenig erforscht. Unsere Erkenntnis, dass Legionella pneumophilia genau diesen Mechanismus nutzt, um die Infektion aufrecht zu erhalten, zeigt, dass wir hier dringenden Nachholbedarf haben. Völlig offen ist beispielsweise, inwieweit Legionellen hierdurch auch andere zelluläre Prozesse regulieren“, erklärt Dr. Sagar Bhogaraju, der die mikroskopischen Untersuchungen am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Grenoble leitete.

Der bisher unbekannte Mechanismus eröffnet für die Forschung nun neue Möglichkeiten, die Ausbreitung von Legionellen im Wirtsorganismus zu hemmen. „Gegenwärtig arbeiten wir daran, SidJ gezielt auszuschalten, indem wir Inhibitoren für die Glutamylase-Domäne entwickeln. Sie könnten zusätzlich zur Gabe von Antibiotika die Vermehrung von Legionella pneumophilia in Fresszellen verhindern“, erklärt Dikic.

Quelle: Goethe-Universität Frankfurt am Main