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09.12.2007

Neue Strategien bei der Behandlung von Mukoviszidose

Um die Lebensqualität von Patienten mit MukoviszidoseMukoviszidose
Bei der Erbkrankheit Mukosviszidose, an der in Deutschland rund 8.000 Menschen leiden, führt ein fehlerhaftes Gen dazu, dass der Salz- und Wassertransport der Schleimhäute in Lunge, Darm und anderen Organen verändert ist und dadurch ein abnormal zähflüssiger Schleim in Lunge, Bauchspeicheldrüse und Dünndarm gebildet wird, der die Bronchien und Verdauungswege verstopft. Atemnot, chronischer Husten, aber auch eine gestörte Verdauung und Infektanfälligkeit sind die Folgen. 
 
zu verbessern, erforschen Tierphysiologen an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU Münster) neue Wege, um den zähen Schleim zu verflüssigen, unter dem die Patienten leiden.

Mukoviszidose ist innerhalb der weißen Bevölkerung die häufigste Erbkrankheit. In Deutschland leiden rund 8000 Menschen an dieser Erkrankung, die unter anderem dazu führt, dass die Zellen, welche die Lungen auskleiden, nicht mehr richtig arbeiten. Beim gesunden Menschen scheiden diese Zellen Wasser in den Lungeninnenraum ab - es entsteht ein Schleim, der die Bronchien benetzt. Dieser Schleim wird mitsamt Staub- und Schmutzpartikeln permanent von den Flimmerhärchen auf den Bronchien nach außen befördert und schließlich abgehustet oder unbemerkt geschluckt. Bei Mukoviszidose-Patienten funktioniert dieser Selbstreinigungsmechanismus allerdings nicht, da der Wasserhaushalt der Drüsenzellen im Körper gestört ist. Bei ihnen ist der Schleim so zäh, dass er die Bronchien verstopft. Betroffene leiden unter Atemnot und chronischem Husten, aber auch an einer gestörten Verdauung. Mit nur etwa 30 Jahren haben Patienten, die unter der Erbkrankheit Mukoviszidose leiden, eine deutlich herabgesetzte, durchschnittliche Lebenserwartung. Neue Behandlungsstrategien, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, werden derzeit von Biologen der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU Münster) unter der Leitung von Prof. Dr. Wolf-Michael Weber am Institut für Tierphysiologie entwickelt.

Der Wassertransport der gesunden Zellen ist komplex: Es gibt Kanäle in der Zellwand, die Wasser aus der Zelle über einen speziellen Mechanismus nach außen transportieren und andere, die Wasser in die Zelle aufnehmen. Bei gesunden Menschen hat der Schleim in der Lunge daher genau die richtige Konsistenz. Ein Defekt in dem so genannten CFTR-Kanal (aus dem Englischen: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), der für den Wassertransport aus der Zelle in den Lungeninnenraum verantwortlich ist, ist die häufigste Ursache für Mukoviszidose: Wird zu wenig Wasser nach außen transportiert, wird der Schleim in der Lunge zäh. Der funktionsunfähige Kanal ist das Ergebnis eines Gendefekts. Kinder, die von beiden Eltern eine defekte Kopie des CFTR-Gens erben, erkranken an Mukoviszidose. Trägt jemand nur eine schadhafte Kopie, erkrankt er nicht selbst, kann das defekte Gen aber an seine Nachkommen weitergeben.

Die Forschergruppe um Weber verfolgt zwei Strategien, um den zähen Schleim zu verflüssigen. Zum einen wollen sie mit einer neuen Behandlungsmethode die Funktion des defekten CFTR-Kanals wiederherstellen. Dazu müssen sie gleichzeitig aber verhindern, dass in den Zellen ein anderer Kanal - der so genannte ENaC-Kanal (epithelialer Natriumkanal) - zusammengebaut wird. „Der ENaC-Kanal ist nämlich ein Gegenspieler des CFTR-Kanals. Er transportiert Wasser von der Zelloberfläche nach innen. Bei Mukoviszidose-Patienten führt das dazu, dass der ohnehin schon zähe Schleim noch zäher wird“, erklärt Prof. Weber. Allein ein überaktiver ENaC-Kanal kann bereits Mukoviszidose-Symptome verursachen, selbst wenn sein Gegenspieler normal arbeitet. Um den CFTR-Kanal und damit den Wassertransport in Richtung Lunge wieder herzustellen, wollen die Forscher spezifische mRNA-Moleküle in die Zellen an der Lungenoberfläche einschleusen. mRNA-Moleküle haben die Aufgabe, Kopien bestimmter Abschnitte der Erbinformation aus dem Zellkern in die Zelle zu bringen, wo sie abgelesen und die entsprechenden Proteine zusammengebaut werden. „Wir wollen also gesunde Kopien der mRNA in die Zellen einschleusen, damit die Zellen funktionsfähige Kanäle aufbauen können. Zusätzlich wollen wir auf diesem Weg bestimmte EnzymeEnzyme
Das sind (für den Stoffwechsel aller Lebewesen) unentbehrliche Eiweißkörper, die als Biokatalysatoren biochemische Vorgänge ermöglichen, sie beschleunigen und in eine gewünschte Richtung ablaufen lassen, ohne selbst dabei verändert zu werden. Es gibt eine große Anzahl verschiedener Enzyme, jedes ist für einen bestimmten Vorgang zuständig. Enzyme funktionieren nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip, das heißt jedes Enzym hat eine spezielle Eiweißstruktur, die es befähigt, den Stoff, dessen Reaktion es steuern soll, gezielt zu erkennen (Substratspezifität). So sind im Organismus gleichzeitig eine Vielfalt von unterschiedlichen Stoffwechselvorgängen möglich. 
in die Zelle einbringen, um die vorhandene defekte Erbinformation reparieren zu können“, berichtet Weber. Dazu haben die Forscher spezielle Transportpartikel aus Polyethylenglycol (PEGs) entwickelt, die über die Zellmembran aufgenommen und ins Zellinnere geschleust werden und dabei die mRNA in die Zelle transportieren. Im Innern der Zelle angelangt, geben die PEGs die mRNA dann frei. Das Projekt führen die Münsteraner gemeinsam mit Kollegen der Ludwig-Maximilians-Universität München, der Berliner Charité und des Fraunhofer-Institut in Potsdam durch. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert die Arbeit der Wissenschaftler mit insgesamt 1,5 Millionen Euro.

Die zweite Strategie der münsterschen Forscher dreht sich um den ENaC-Kanal, der dem Schleim Wasser entzieht. Um den Zusammenbau dieses Kanals in der Zelle zu verhindern, bringen die Wissenschaftler so genannte Antisense-Oligonukleotide (AONs) in die Zellen ein. Die AONs verhindern in Zellkultur, dass ENaC-Kanäle aufgebaut werden. Demnächst wollen die Forscher in Kooperation mit Kollegen des Universitätsklinikums Giessen und Marburg testen, ob das Verfahren auch im menschlichen Organismus wirkt. Unterstützt wird das Projekt von der Deutschen Förderungsgesellschaft zur Mukoviszidoseforschung in Rhede. Da Weber die Mukoviszidoseforschung gemeinsam mit Kollegen aus der Medizin grundsätzlich intensivieren will, beabsichtigt er, zusammen mit Privatdozentin Dr. Barbara Kahl vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Prof. Dr. Peter Prehm vom Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie an der WWU ein interdisziplinäres Mukoviszidose-Netzwerk zu gründen. Weitere Informationen: Deutsche Förderungsgesellschaft zur Mukoviszidoseforschung (www.cftr-gen.de).