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21.11.2022

Neue Immuntherapie für Pilzinfektion der Lunge

Bestimmte Immunzellen, so genannte T-ZellenT-Zellen
T-Lymphozyten oder T-Zellen kommen hauptsächlich in der Lymphflüssigkeit vor und reifen im Thymus (daher das T) heran. Sie sorgen (wie die B-Lymphozyten auch) für die Immunabwehr und sind sogenannte „immunkompetente Zellen", weil sie die Fähigkeit besitzen, diejenigen Fremdstoffe (bzw. deren Antigene), mit denen sie in Kontakt kommen, individuell zu erkennen und speziell zu bekämpfen.
, wurden gentechnisch verändert, um die körpereigene ImmunabwehrImmunabwehr
Das körpereigene Abwehrsystem besteht aus drei Funktionskreisen:
(1) Knochenmark als Bildungsort für Immunzellen.
(2) Verschiedene zentrale Immunorgane wie Thymus (Prägung von T-Lymphozyten) und darmnahe Lymphorgane (für die Prägung von B-Lymphozyten).
(3) Sekundäre Lymphorgane wie Milz, Lymphknoten und Mandeln (Tonsillen).
Man unterscheidet die so genannte humorale Abwehr (über die Körperflüssigkeiten mit darin enthaltenen Antikörpern und Faktoren aus dem so genannten Komplementsystem) und die zellvermittelte Abwehr (mit B- und T-Zellen, Makrophagen, Antigen-präsentierenden Zellen, Granulozyten u.a.).
gegen den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus zu aktiviere und zu verbessern...

Pilz-CAR-T-Zell-Interaktion: in grau Aspergillus fumigatus, in Magenta CAR-T-Zellen, in Gelb die chimären Antigenrezeptoren, in hellblau bestimmte körpereigene Botenstoffe, welche die CAR-T-Zellen bei Interaktion mit dem Pilz produzieren und ausschütten. (©Nora Trinks und Michelle Seif, Universität Würzburg und Uniklinikum Würzburg)

Wir atmen nahezu täglich und überall auf der Welt die Sporen des Aspergillus fumigatus ein. Der Schimmelpilz ist bei einer guten Immunabwehr relativ harmlos. Bei Menschen, deren Immunsystem stark geschwächt ist, zum Beispiel nach Chemotherapien oder Knochenmarktransplantationen, kann der Aspergillus fumigatus jedoch schwere, oft tödlich verlaufende Infektionen verursachen. Auch in Verbindung mit einer Covid-Infektion oder Grippe kann der Aspergillus fumigatus die Lungenfunktion beeinträchtigen.

Am Uniklinikum Würzburg haben Forscherinnen und Forscher aus der Medizinischen Klinik II jetzt bestimmte Immunzellen, so genannte T-Zellen, gentechnisch verändert, wodurch die körpereigene Immunabwehr gegen diese Art von Schimmelpilzen besser aktiviert und effektiver geschützt wird. Die umprogrammierten T-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche „chimäre Antigenrezeptoren“, kurz CAR. Mit diesen Biosensoren können die T-Zellen die spezifische Struktur des Schimmelpilzes wesentlich besser erkennen und durch die Freisetzung bestimmter körpereigener Botenstoffe zerstören. Die T-Zellen mit den Aspergillus fumigatus-spezifischen CARs (Af-CARs) wirken aber nicht nur direkt gegen den Pilz, sondern auch indirekt: „In unseren präklinischen Labormodellen haben wir beobachtet, dass die Af-CAR-T-Zellen in der Lage sind, an den Ort der Pilzinfektion zu gelangen, und die Rekrutierung und Aktivierung zusätzlicher Zellen des körpereigenen Immunsystems zu kontrollieren. Insbesondere, die Af-CAR-T-Zellen aktivieren Makrophagen und verstärken somit die Wirkung des Immunsystems gegen den Schimmelpilz“, erklärt Dr. Michelle Seif, Postdoc in der AG Löffler und AG Hudecek und Erstautorin der Studie, die jetzt im Journal Science Translational Medicine (online seit 28.9.2022) veröffentlicht wurde.

 „Unsere Studie veranschaulicht das große Potenzial gentechnisch veränderter T-Zellen zur Behandlung aggressiver Infektionskrankheiten, die mit herkömmlichen antimikrobiellen Therapien nur schwer in den Griff zu bekommen sind. Sie bildet die Basis für eine zukünftige T-Zelltherapie zur Behandlung von Pilzinfektionen und vielen weiteren Infektionserkrankungen“, resümiert Prof. Dr. Jürgen Löffler, Leiter der AG Löffler, die am Uniklinikum Würzburg die Aspergillose, wie die Schimmelpilzinfektion in der Fachsprache heißt, erforscht.

Die Entwicklung und klinische Umsetzung der CAR-T-Zelltherapien bei Tumorerkrankungen ist seit vielen Jahren ein herausragender Schwerpunkt am Uniklinikum Würzburg. Die Immunzellen der Patientinnen und Patienten werden umprogrammiert, um sie gezielt zur Zerstörung von Krebszellen auszustatten. Der chimäre Antigenrezeptor hilft den T-Zellen die Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. „Mit den präklinischen Untersuchungen zur gentechnisch hergestellten Immunzelltherapien bei Schimmelpilzinfektionen bringen wir in gewisser Weise das Thema dorthin zurück, wo es entstanden ist“, bemerkt Prof. Dr. Michael Hudecek, der gemeinsam mit Jürgen Löffler Letztautor der Studie ist. Die adaptive Immuntherapie mit T-Zellen begann im Bereich der Infektionskrankheiten durch das Cytomegalievirus, das zur Familie der Herpesviren gehört. Prof. Herrmann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik II am UKW, hat bereits in den 1990er Jahren als erster Mediziner in Europa Patientinnen und Patienten mit Cytomegalievirus-spezifischen T-Zellen behandelt. „Unsere Motivation war es, die CAR-T-Zelltherapie als ein in der Medizin universell anwendbares Therapieprinzip zu demonstrieren“, so Hudecek.

Die Ergebnisse der Studie ermutigt das Würzburger Team, die Af-CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von Infektionen durch Aspergillus fumigatus in ersten klinischen Studien umzusetzen und zu evaluieren. „Derzeit erarbeiten wir weitere Konzepte, um das Aspergillus-CAR-T-Zell-Produkt skalierbar zu machen und für den klinischen Einsatz vorzubereiten“, verlautbart Jürgen Löffler. „Wir hoffen, dass durch diese zukünftige, stark translationale Ausrichtung des Projekts in der Zukunft möglichst viele Patientinnen und Patienten von der neuartigen Technologie profitieren können.“

Quelle: Universitätsklinikum Würzburg