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27.10.2022

Neue Behandlungsmöglichkeit für schweres Asthma – wie gut ist sie?

Was man von dem Anti-TSLP-AntikörperAntikörper
Antikörper werden auch Immunglobuline (Ig) genannt und sind Eiweißstoffe (Glykoproteine), die der menschliche Körper nach Kontakt mit einem Fremdstoff (Antigen) bildet. Diese Antikörper können dann gezielt (in der sogenannten Antigen-Antikörper-Reaktion) an die Antigene binden. Die so entstehenden Immunkomplexe werden dann unschädlich gemacht. Erhöhte Ig-Mengen weisen allgemein auf eine gesteigerte Immunabwehr hin, wie sie bei akuten oder chronischen Infektionskrankheiten (allergischen und parasitären Krankheiten) häufig auftritt. Man unterteilt die Immunglobuline in vier verschiedene Klassen (Ig A, Ig E, Ig G und Ig M). Je nachdem welcher Typ vermehrt vorliegt, erlaubt dies Rückschlüsse auf die vorliegende Krankheit.
erwarten darf, können Sie in einem Interview erfahren , das die Medical Tribune mit einem Asthma-Experten aus Mainz geführt hat.

Für die Therapie des schweren Asthma bronchiale soll noch in diesem Jahr ein Medikament mit neuem Wirkprinzip - ein sog. Anti-TSLP-Antikörper - zur Verfügung stehen. Was dies für die Praxis bedeutet, erläutert der Mainzer Pneumologe Prof. Dr. Roland Buhl gegenüber Medical Tribune.

Hintergrund: Was sind Anti-TSLP-Antikörper?

TSLP, pragmatisch „Ti-Slip“ ausgesprochen, steht für Thymic Stromal Lymphopoietin. Zusammen mit IL-25 und IL-33 zählt es zu einer Gruppe von Zytokinen, die als Alarmine bezeichnet werden, weil sie in der Reaktionskette z.B. nach dem Kontakt mit AllergenenAllergenen
Das sind Stoffe, die vom Immunsystem des Körpers als „fremd" eingestuft und deshalb angegriffen werden, was zu einer übersteigerten Abwehrreaktion (= Allergie mit Überempfindlichkeit des Körpers gegen das jeweilige Allergen) führt.
Man unterscheidet tierische, pflanzliche und chemische Allergene, wobei fast jede Umweltsubstanz eine Allergie auslösen kann. Ein potenzielles Allergen ist eine Substanz, die aufgrund ihrer biochemischen Beschaffenheit häufiger als andere Substanzen eine allergische Reaktion hervorrufen kann.
 
 
 
oder Mikroorganismen ganz vorne stehen. TSLP wird u.a. von Epithelzellen der Atemwege, aber auch der Haut und des Gastrointestinaltrakts gebildet. Erhöhte Spiegel finden sich bei Asthma und anderen inflammatorischen Erkrankungen wie Neurodermitis, eosinophiler Ösophagitis und Allergien.

Frage: Welchen Stellenwert wird der Anti-TSLP-Antikörper Tezepelumab in der Behandlung des schweren Asthmas bekommen? 

Prof. Buhl: Wir haben bereits fünf Antikörper für die Indikation schweres Asthma, sie richten sich gegen IgE, IL-5 oder dessen Rezeptor und gegen den IL-4/13-Rezeptor. Anti-TSLP setzt weiter oben in der Entzündungskaskade, direkt am Atemwegsepithel, an. Es wirkt also breiter. Seine Effekte sind in den klinischen Studien genauso gut wie die der bereits zugelassenen Antikörper. Alle reduzieren schwere Asthmaanfälle um 40–70 %. Dieser Spielraum kommt in erster Linie durch unterschiedliche Einschlusskriterien der Studien zustande, weniger durch Wirksamkeitsunterschiede. Unter allen Antikörpern fühlen sich die Patienten besser und ihre Lungenfunktionswerte steigen an.

Mit Anti-TSLP blockieren wir den Flusslauf ganz oben und nicht, wie mit den anderen Antikörpern, erst unten im Delta. Dadurch erübrigt sich meist die Frage, ob das Asthma allergisch, durch Eosinophile geprägt ist oder ob der Patient ein hohes FeNO hat. Der Arzt muss weniger Gedanken darauf verwenden, was das Asthma beim einzelnen Patienten antreibt.

Das heißt, er muss nicht mehr differenzieren, ob es sich um ein T2-high-Asthma handelt oder doch um einen der Kolibris von neutrophil bis paucigranulozytär?

Im Prinzip ja. Wobei ein T2-low- Asthma wirklich nur sehr wenige Patienten betrifft. Aber es stimmt, Anti-TSLP wirkt wahrscheinlich bei allen Formen des schweren Asthmas, wobei dennoch gilt, je eosinophiler die Entzündung und je höher das FeNO, desto besser.

Der Gedanke drängt sich auf: Werden eventuell auch wichtige protektive Prozesse außer Kraft gesetzt, wenn man die Kaskade so früh ausbremst?
Das ist ein wichtiger Punkt. Wir wissen noch zu wenig über seltenere Nebenwirkungen, was aber in diesem Stadium der Arzneimittelentwicklung normal ist. Bisher hat man nichts Gravierendes gesehen. Aber weil Tezepelumab sehr weit oben in die Entzündungskaskade eingreift, lässt sich nicht ausschließen, dass unten der eine oder andere Kollateralschaden entsteht.

Gibt es weitere kritische Aspekte?

Bei Patienten, die auf orale Steroide angewiesen sind, sind die Ergebnisse in den klinischen Studien nicht überzeugend. Deshalb wäre ich hier zunächst vorsichtig. Die gängigen Antikörper etablieren sich nach und nach auch bei anderen, teils asthma-unabhängigen Krankheitsbildern – beispielsweise Anti-IgE bei Urtikaria und ABPA, Anti-IL-4/13 bei atopischer Dermatitis, Anti-IL-5 beim hypereosinophilen Syndrom. Ob dies auch bei Tezepelumab der Fall sein wird, wissen wir noch nicht.

Wo sehen Sie die Indikationen für den Anti-TSLP-Antikörper – nur bei jenen Patienten, bei denen die anderen Antikörper nicht funktioniert haben?

Anfangs sicher, obwohl dies eigentlich der falsche Zugang mit den geringsten Erfolgschancen ist. Bei einem 17-Jährigen mit eindeutig allergischem Asthma werde ich zuerst Anti-IgE probieren und bei hohen Eosinophilenzahlen Anti-IL-5(R). Anti-TSLP werden am Anfang zum einen Patienten mit schwerem Asthma bekommen, bei denen ich nicht sicher bin, was der wichtigste Treiber ihrer Krankheit ist. Zum anderen werden es diejenigen erhalten, die für die anderen Antikörper nicht infrage kommen. Da füllt Tezepelumab ganz klar eine Lücke. 

Werden Sie weiter Biomarker messen, obwohl Sie sie für diesen Antikörper nicht brauchen?

Die Messungen der Biomarker liefern wichtige Erkenntnisse über die Natur des schweren Asthmas. Auf sie sollten wir nicht aus Bequemlichkeit verzichten. Zudem zeigt der Abfall dieser Marker unter der Behandlung an, dass wir richtig liegen. 

Wie hoch sind die Ansprech- bzw. Nonresponder-Raten?

Das wissen wir noch nicht genau. Bisher sehen wir bei allen Antikörpern Nonresponderraten um 20 %. Damit rechne ich auch bei Tezepelumab. Das ist ein weiterer wichtiger Grund, die Biomarker bei Diagnose zu messen. Dann wissen wir, welchen Antikörper wir als nächstes versuchen sollten, wenn der Patient auf Anti-TSLP nicht anspricht.

Anti-TSLP wird auch bei COPD erprobt. Wie beurteilen Sie die Erfolgschancen?

Ich halte sie für eher gering. Die COPD ist eine destruktive Erkrankung, Zigarettenrauch zerstört Lungengewebe. Kein Antikörper lässt beim Menschen Lunge nachwachsen. Es ist verständlich, dass man versucht, ein bei Asthma erfolgreiches Wirkprinzip auch bei COPD zu etablieren. Der medizinische Bedarf ist enorm, die Patientenzahl hoch.

Bisher waren allerdings alle Antikörperstudien bei COPD negativ, mit einer Ausnahme: Studien, die erlaubt haben, dass auch Patienten mit Asthma-Komponente teilnehmen, haben gewisse Effekte auf Verschlechterungen (Exazerbationen) gezeigt, aber nicht auf Lungenfunktion, Atemnot und Lebensqualität. Bei Patienten, die 40 Jahre lang geraucht, eine COPD und nun mit Mitte 50 ein schweres eosinophiles Late-Onset-Asthma bekommen haben, helfen Antikörper. Dies gilt nicht für Patienten mit reiner COPD. Die Entzündung bei COPD ist eine andere als die beim Asthma, sie spricht weder auf inhalative Kortikosteroide noch auf die Antikörper an.

Quelle: Medical-Tribune-Interview von Manuela Arand am 03.07.2022