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07.02.2018

Antibiotikaresistenzen durch Nanopartikel überwinden

Mit speziell verkapselten Nanopartikeln versuchen Mediziner und Pharmazeuten der Universität Jena schlecht behandelbare Lungeninfektionen bei MukoviszidoseMukoviszidose
Bei der Erbkrankheit Mukosviszidose, an der in Deutschland rund 8.000 Menschen leiden, führt ein fehlerhaftes Gen dazu, dass der Salz- und Wassertransport der Schleimhäute in Lunge, Darm und anderen Organen verändert ist und dadurch ein abnormal zähflüssiger Schleim in Lunge, Bauchspeicheldrüse und Dünndarm gebildet wird, der die Bronchien und Verdauungswege verstopft. Atemnot, chronischer Husten, aber auch eine gestörte Verdauung und Infektanfälligkeit sind die Folgen. 
 
zu bekämpfen.

Etwa eins von 3.300 Kindern kommt in Deutschland jährlich mit Mukoviszidose zur Welt. Bei dieser Erkrankung ist ein Kanaleiweiß auf der Zelloberfläche durch Genveränderungen (Mutationen) gestört. Dadurch wird der Wasseranteil verschiedener Sekrete im Körper gesenkt – es entsteht ein zäher Schleim. Funktionsstörungen bei inneren Organen sind die Folge. Zudem setzt der Schleim die Atemwege zu. Dadurch wird nicht nur die Selbstreinigungsfunktion der Lunge gestört, sondern es kommt zur Besiedelung des Schleims mit Bakterien. In der Folge entstehen chronische Infektionen. Die Lunge wird so erheblich beschädigt, was oft zum Tod des Patienten führt oder eine Transplantation erforderlich macht. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Erkrankten liegt heute dank des medizinischen Fortschritts bei etwa 40 Jahren. Einen wesentlichen Anteil daran haben Dauerbehandlungen mit inhalierten Antibiotika, die die Bakterienbesiedelung zwar nicht verhindern, aber zumindest für einen längeren Zeitraum in Schach halten. Allerdings wehren sich die Bakterien durch ResistenzentwicklungResistenzentwicklung
Bakterien können eine Resistenz gegen bestimmte Arzneistoffe entwickeln - das heißt, sie werden unempfindlich gegenüber diesen Medikamente. Die Medikamente, vor allem Antibiotika, sind nicht mehr gegen diese Bakterien wirksam.
Resistente Erreger entwickeln sich - insbesondere bei großen Erregermengen - entweder durch spontane Genveränderungen (Mutationen) oder durch selektive Vermehrung (Selektion) von natürlich vorkommenden resistenten Bakterien-Subpopulationen, z.B. aufgrund einer unzureichenden oder zu früh abgebrochenen Therapie.
und die Ausbildung sogenannter Biofilme in und unter der Schleimschicht, die vor allem die Bakterien in den unteren Reihen wie ein Schutzschild abschirmen.

Forschern der Friedrich-Schiller-Universität Jena ist es jetzt gelungen, eine weitaus effizientere Methode zu entwickeln, um die oftmals tödlichen Atemwegsinfekte zu behandeln. Im Mittelpunkt stehen dabei Nanopartikel, die Antibiotika besser an ihr Ziel bringen. „In der Regel gelangen die Medikamente durch Inhalation in den Körper und legen dann einen komplizierten Weg bis zu den Erregern zurück, auf dem viele auf der Strecke bleiben“, erklärt Prof. Dr. Dagmar Fischer vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Uni Jena, die gemeinsam mit ihrem Kollegen Prof. Dr. Mathias Pletz vom Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene am Uniklinikum Jena das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützte Projekt geleitet hat. Die Wirkstoffteilchen müssen zunächst eine bestimmte Größe haben, um in die tieferen Atemwege zu gelangen und nicht vorher irgendwo abzuprallen. Schließlich müssen sie sowohl die dicke Schleimschicht auf den Atemwegen als auch die unteren Schichten des Bakterien-Biofilmes durchdringen.

Um die geballte Gegenwehr zu überwinden, verkapselten die Forscher Wirkstoffe, wie etwa das Antibiotikum Tobramycin, in einem Polyesterpolymer. Den so entstandenen Nanopartikel testeten sie im Labor, wo sie die vorliegende Lungensituation zuvor simuliert hatten – sowohl im statischen als auch im dynamischen Zustand, also mit nachgebildeten Flussbewegungen. Dazu hatte Pletz' Arbeitsgruppe neue Testsysteme entwickelt, die die Situation in der Lunge besser darstellen können. Die Wissenschaftler stellten fest, dass ihr Nanopartikel einfacher als der reine Wirkstoff durch das schwammähnliche Netz der Schleimschicht gelangt und schließlich problemlos die Erreger abtötet. Eine zusätzlich aufgetragene Hülle aus Polyethylenglykol macht ihn zudem nahezu unsichtbar für das ImmunsystemImmunsystem
Das körpereigene Abwehrsystem besteht aus drei Funktionskreisen:
(1) Knochenmark als Bildungsort für Immunzellen.
(2) Verschiedene zentrale Immunorgane wie Thymus (Prägung von T-Lymphozyten) und darmnahe Lymphorgane (für die Prägung von B-Lymphozyten).
(3) Sekundäre Lymphorgane wie Milz, Lymphknoten und Mandeln (Tonsillen).
Man unterscheidet die so genannte humorale Abwehr (über die Körperflüssigkeiten mit darin enthaltenen Antikörpern und Faktoren aus dem so genannten Komplementsystem) und die zellvermittelte Abwehr (mit B- und T-Zellen, Makrophagen, Antigen-präsentierenden Zellen, Granulozyten u.a.).
. „Alle Materialien des Nanoträgers sind zudem biokompatibel, biologisch abbaubar, nicht toxisch und somit ungefährlich für den Menschen“, informiert Fischer.

Warum ihr Nanopartikel die Bakterien so viel wirkungsvoller bekämpft, wissen die Jenaer Wissenschaftler zwar noch nicht genau. Das wollen sie aber unbedingt noch aufdecken. „Wir haben zwei Vermutungen: Entweder befördert die viel effizientere Transportmethode deutlich mehr Wirkstoff zum Infektionsherd oder aber der Nanopartikel überwindet einen Abwehrmechanismus, den das Bakterium gegen das Antibiotikum entwickelt hat“, erklärt die Jenaer Pharmazeutin. „Letzteres würde bedeuten, dass es uns gelungen ist, durch einen Nanopartikel einem Antibiotikum seine Wirkung zurückzugeben, die er durch Resistenzbildung der Bakterien eigentlich verloren hatte.“

„Konkret vermuten wir, dass Bakterien aus den unteren Schichten des Biofilmes in eine Art Winterstarre verfallen und kaum Substanzen von außen aufnehmen. In diesem Stadium sind sie für die meisten Antibiotika, die ausschließlich sich teilende Bakterien abtöten, unangreifbar. Die Nanopartikel transportieren die Antibiotika quasi gegen den Willen der Bakterien ins Zellinnere, wo sie ihre Wirkung entfalten können“, ergänzt Mathias Pletz.

Außerdem muss das Jenaer Forscherteam die Nanopartikel noch für die Inhalation präparieren. Denn mit 200 Nanometer ist der Partikel zu klein, um in die tieferen Atemwege zu gelangen. „Das Atemsystem filtert sowohl zu große als auch zu kleine Partikel heraus“, erklärt Fischer. „Uns bleibt somit ein bevorzugtes Fenster zwischen einem und fünf Mikrometern.“ Auch für dieses Problem haben die Jenaer Forscher Lösungsideen.

Bereits durch die zu diesem Zeitpunkt vorliegenden Forschungsergebnisse ist das Jenaer Forscherteam überzeugt, eine äußerst vielversprechende Methode gefunden zu haben, Atemwegsinfekte bei Mukoviszidosepatienten effizienter bekämpfen und so möglicherweise zu einer höheren Lebenserwartung der Erkrankten beitragen zu können. „Wir konnten zeigen, dass die Nanopartikelverpackung die Wirksamkeit der Antibiotika gegen Biofilme um das 1.000fache steigert“, freut sich der Infektiologe.

Quelle: Friedrich-Schiller-Universität Jena