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22.03.2016

Extrem resistenter Tuberkulose-Erreger entwickelt weitere Antibiotika-Resistenzen

Bei einem Tuberkulose-Patienten wurde ein extrem resistenterresistenter
Bakterien können eine Resistenz gegen bestimmte Arzneistoffe entwickeln - das heißt, sie werden unempfindlich gegenüber diesen Medikamente. Die Medikamente, vor allem Antibiotika, sind nicht mehr gegen diese Bakterien wirksam.
Resistente Erreger entwickeln sich - insbesondere bei großen Erregermengen - entweder durch spontane Genveränderungen (Mutationen) oder durch selektive Vermehrung (Selektion) von natürlich vorkommenden resistenten Bakterien-Subpopulationen, z.B. aufgrund einer unzureichenden oder zu früh abgebrochenen Therapie.
Mycobacterium tuberculosis-Stamm mit zusätzlichen Resistenzen gegenüber neuen Antibiotika (Delamanid und Bedaquilin) nachgewiesen.

Mit über neun Millionen Fällen und mehr als eineinhalb Millionen Toten pro Jahr ist die Tuberkulose (TB) immer noch eine der gefährlichsten Infektionskrankheiten weltweit. Eine große Herausforderung für die TB-Bekämpfung ist die Ausbreitung multiresistenter (MDR) oder extrem resistenter (XDR) Tuberkulose-Erreger im osteuropäischen und asiatischen Raum. MDR/XDR-Bakterien wesien Veränderungen im Erbgut auf, die sie gegenüber den wirksamsten Anti-Tuberkulosemitteln unempfindlich machen. Dadurch kann die normale Therapie, die eine Behandlung von sechs Monaten umfasst, nicht mehr eingesetzt werden. Entsprechend steigen die Behandlungsdauer, Nebenwirkungen und Kosten bei der MDR-TB-Therapie mit der Resistenz der Erreger dramatisch an, während die Wirksamkeit der Therapie sinkt. Das alles führt dazu, dass weltweit über die Hälfte aller XDR-TB-Infektionen nicht erfolgreich behandelt werden können.

Große Hoffnungen werden daher in die neuen Medikamente (mit den Wirkstoffen Bedaquilin und Delamanid) gesetzt, die im Jahr 2014 zur Therapie zugelassen wurden und auch gegen MDR-Tuberkulose-Erreger wirken. Die Antibiotika wurden wegen des riesigen Bedarfs und des Fehlens alternativer Substanzen in einem beschleunigten Verfahren zur Zulassung gebracht.

Allerdings zeigte sich auch in diesem Fall schnell wiederum die hohe Anpassungsfähigkeit der Tuberkulose-Erreger: Etwa sechs Monate später berichteten Forscher des Instituts für Medizinische Mikrobiologie der Universität Zürich über Bedaquilin-resistente Tuberkulose-Bakterien bei einem jungen Tibeter, der das Mittel im Rahmen einer MDR-TB-Behandlung in der Schweiz bekommen hatte (siehe American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016, Band 193/3, Seite: 337-340). Der schwerkranke Patient wurde aufgrund des Versagens der Bedaquilin-Therapie mit Delamanid und sechs weiteren Antibiotika behandelt. Obwohl es dem Patienten zunächst rasch besser ging, brach die TB zwei Monate später erneut aus. Daraufhin führte das Referenzlabor der Weltgesundheitsorganisation in Gauting bei München weitere spezielle Antibiotika-Resistenztests durch.

Die Gautinger Wissenschaftler um den Dr. Harald Hoffmann vom Institut für Mikrobiologie und Laboratoriumsdiagnostik stellten fest, dass die Bakterien zusätzlich zur bestehenden Bedaquilin- auch noch eine Delamanid-Resistenz entwickelt hatten. In Zusammenarbeit mit der Gruppe um Prof. Dr. Stefan Niemann vom Leibniz Forschungszentrum Borstel und Dr. Peter Keller vom Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universität Zürich, konnten die Forscher eine Veränderung im Erbgut als Ursache der Resistenz erkennen. Es handelt sich um eine Veränderung eines der Proteine aus dem Flavinstoffwechsel - ein Stoff, der für das Aktivieren des Antibiotikums nötig ist. 

„Die Studie verdeutlicht die hohe Anpassungsfähigkeit der Tuberkulose-Erreger. Neue Medikamente können durch Veränderungen im Erbgut des Erregers schnell unwirksam werden. Zudem besteht die Gefahr, dass diese neu erworbenen Resistenzen durch direkte Übertragung des Erregers und Neuinfektionen weitergegeben werden und zu lokalen oder regionalen MDR-TB-Ausbrüchen führen“, erläutert Stefan Niemann, der im Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) den Forschungsschwerpunkt Tuberkulose koordiniert.

Die genaue Kenntnis des Resistenzmechanismus bietet aber auch Chancen: Zum einen können Resistenzen in klinischen Isolaten nachgewiesen werden, zum anderen bietet sich nun potenziell auch die Möglichkeit, die Resistenz zu umgehen. Eine mögliche Option wäre zum Beispiel, Patienten das betreffende Flavin zusammen mit den Wirkstofftabletten zu verabreichen und somit einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. „Ob das funktioniert, müssen zunächst weitere Laborversuche zeigen“, so Hoffmann

Quelle: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung